化學藥品注射劑包裝係統密封性研究技術指南（試行）

    包裝係統是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件。本技術指南主要適用於(yu) 化學藥品注射劑包裝係統。注射劑的包裝係統應能保持產(chan) 品內(nei) 容物完整，同時防止微生物侵入。

     包裝係統密封性（package integrity），又稱容器密封完整性（container–closure integrity），是指包裝係統防止內(nei) 容物損失、微生物侵入以及氣體(ti) （氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質進入，保證藥品持續符合安全與(yu) 質量要求的能力。包裝係統密封性檢查（package integrity test），或稱為(wei) 容器密封完整性檢查（container–closure integrity test, CCIT），是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

    本技術指南主要參考國內(nei) 外相關(guan) 技術指導原則和標準起草製訂，重點對注射劑包裝係統密封性檢查方法的選擇和驗證進行闡述，旨在促進現階段化學藥品注射劑的研究和評價(jia) 工作的開展。

    本技術指南的起草是基於(yu) 對該問題的當前認知，隨著相關(guan) 法規的不斷完善以及藥物研究技術要求的提高，本技術指南將不斷修訂並完善。

二、總體(ti) 考慮

注射劑包裝係統的泄漏類型主要包括：1）微生物的侵入；2）藥品逸出或外部液體(ti) /固體(ti) 的侵入；3）頂空氣體(ti) 含量改變，例如，頂空惰性氣體(ti) 損失、真空破壞和/或外部氣體(ti) 進入。

注射劑包裝係統密封性質量要求可分為(wei) ：1）需維持無菌和產(chan) 品組分含量，無需維持頂空氣體(ti) ；2）需維持無菌、產(chan) 品組分含量和頂空氣體(ti) ；3）要求維持無菌的多劑量包裝，即包裝被打開後，防止藥品使用過程中微生物侵入和藥品的泄漏。應根據產(chan) 品特點開展注射劑包裝係統密封性的相關(guan) 研究。

注射劑包裝係統密封性符合要求，通常是指包裝係統已經通過或能夠通過微生物挑戰測試。廣泛意義(yi) 指不存在任何影響藥品質量的泄漏。基於(yu) 科學研究和風險評估，應考慮包裝組成和裝配、產(chan) 品內(nei) 容物以及產(chan) 品在其生命周期中可能暴露的環境等確定最大允許泄漏限度。如果一個(ge) 包裝係統的泄漏不超過其最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL，附件），則認為(wei) 該包裝係統密封性良好。

包裝係統密封性研究開始於(yu) 產(chan) 品的開發階段，並持續貫穿整個(ge) 產(chan) 品生命周期。（1）在產(chan) 品開發初期應進行包裝密封係統設計選擇和質量控製，包括包裝組件係統來源、物理指標、部件尺寸、匹配性等；（2）產(chan) 品工藝的開發，注意對與(yu) 密封性相關(guan) 的關(guan) 鍵工藝步驟和關(guan) 鍵工藝參數進行研究和控製；（3）密封性檢查方法的開發和驗證，關(guan) 注方法選擇及靈敏度，方法需進行合理驗證；（4）穩定性初期和末期外其他時間點可采用包裝係統密封性測試作為(wei) 無菌檢查的替代；（5）商業(ye) 化生產(chan) 中建立包裝係統密封性的檢查和控製措施，注意收集和積累泄漏和密封性測試數據，有益於(yu) 發現和規避損害包裝密封性的操作偏離；（6）藥品上市後變更可能影響包裝密封性時，應考慮對其包裝係統密封性進行再評估和再驗證。

三、包裝係統密封性研究驗證及生命周期的管理

1、包裝密封係統的設計選擇

產(chan) 品包裝的設計選擇應基於(yu) 注射劑的質量需求（如產(chan) 品的無菌性和頂空氣體(ti) 的維持），考慮產(chan) 品內(nei) 容物、生產(chan) 工藝、穩定性需求、儲(chu) 存和分發環境、產(chan) 品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，並建立嚴(yan) 格的物理指標，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控製標準。

2、產(chan) 品工藝開發及驗證

產(chan) 品工藝開發階段需關(guan) 注影響包裝密封性的關(guan) 鍵因素，如關(guan) 鍵步驟、工藝條件、生產(chan) 線及該包裝係統的曆史經驗。

注射劑包裝係統的密封性應當經過驗證，為(wei) 提供在zui嚴(yan) 格條件下密封完整性的證據，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產(chan) 。檢測樣品應包括模擬最差工藝條件下生產(chan) 的樣品，還要考慮產(chan) 品的儲(chu) 運、使用等對包裝係統密封性的影響。包裝開發和後續驗證的目的是保證采用可靠的工藝，在規定的運行參數下，持續生產(chan) 出質量可靠、包裝符合要求的產(chan) 品。

3、包裝密封性檢查方法的選擇

包裝密封性檢查應考慮包裝的類型、預期控製要求，根據藥品自身特點、生產(chan) 工藝和藥品生命周期的不同階段，結合檢查方法的靈敏度和適用性等，基於(yu) 風險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。

密封性檢查方法分為(wei) 確定性方法和概率性方法兩(liang) 大類。下表列舉(ju) 了常用的密封性檢查方法供參考：

a參考國內(nei) 外相關(guan) 指導原則給出了氣體(ti) 泄漏率和相對應的泄漏孔徑尺寸的數據，對應關(guan) 係在理論上是大致相當，而非絕對。具體(ti) 數值會(hui) 隨產(chan) 品包裝、檢測儀(yi) 器、檢測方法參數和測試樣品製備等不同而變化。

氣體(ti) 泄漏率與(yu) 泄漏孔徑尺寸關(guan) 係

密封性檢查方法優(you) 選能檢測出產(chan) 品最大允許泄漏限度的確定性方法，並對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產(chan) 品最大允許泄漏限度水平或產(chan) 品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩(liang) 種方法（其中一種推薦微生物挑戰法）進行密封性研究，對兩(liang) 種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰法建立時需關(guan) 注微生物的種類、菌液濃度、培養(yang) 基種類和暴露時間等。

4、包裝密封性檢查方法驗證

密封性檢查方法需進行適當的方法學驗證。重點關(guan) 注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在於(yu) 找出微生物侵入或其它泄漏風險與(yu) 泄漏孔隙類型/尺寸之間的關(guan) 係，進而明確檢測方法的檢出能力。通過挑戰性重複測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度。

方法驗證需設立陰性及陽性對照樣品。陰性對照係指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對照係指采用激光打孔、微管/毛細管刺入等方法製造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測方法（如微生物挑戰法、色水法等）驗證時，采用多個(ge) 不同孔隙尺寸的陽性對照樣品，對明確檢出概率與(yu) 泄漏孔隙尺寸間的關(guan) 係尤為(wei) 重要。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產(chan) 品的典型方式進行組裝。

用於(yu) 驗證的包裝樣品批次和數量主要基於(yu) 包裝產(chan) 品的複雜性、產(chan) 品的質量需求和生產(chan) 商之前的經驗積累，根據風險評估結果製定。

5、穩定性考察的密封性要求

注射劑穩定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用包裝係統密封性檢查替代。采用的密封性檢查方法應進行方法學驗證。

6、擬定生產(chan) 階段的密封性檢查

擬定生產(chan) 階段的密封性檢查應采用經過驗證的測試方法。

保證包裝係統密封性主要取決(jue) 於(yu) 良好的產(chan) 品設計（包裝的選擇）及產(chan) 品生產(chan) 過程的控製，而不僅(jin) 僅(jin) 依靠在線性能測試或最終產(chan) 品的檢驗，因為(wei) 並非所有的包裝係統密封性缺陷都能夠被輕易檢測到。

基於(yu) 風險評估，以及產(chan) 品開發、驗證、生產(chan) 階段積累的包裝密封性數據，開展商業(ye) 化生產(chan) 密封性檢查。熔封的產(chan) 品（如玻璃或塑料安瓿等）應當作*的密封性檢測，其他包裝容器的密封性應當根據操作規程進行抽樣檢查。對於(yu) 大容量軟袋包裝等風險較高的產(chan) 品，建議在工藝驗證中增加一定樣品量的密封性檢查，確認擬定的包裝材料、生產(chan) 工藝的可行性；在商業(ye) 化生產(chan) 中科學製定取樣計劃，增加取樣數量和頻次；具備條件的進行*密封性檢查。

7、藥品上市後的變更研究

當包裝設計、包裝材料和/或生產(chan) 工藝條件等變更可能影響包裝密封性時，應考慮對產(chan) 品包裝係統密封性進行再評估和再驗證。

四、附件

最大允許泄漏限度

最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL）是指產(chan) 品允許的最大泄漏率或泄漏尺寸，即在這個(ge) 泄漏率或泄漏尺寸下，不存在任何影響產(chan) 品安全性和質量的泄漏風險，可保證產(chan) 品在貨架期內(nei) 及使用過程中符合相應的理化及微生物質量要求。

確定包裝係統的最大允許泄漏限度通常基於(yu) 科學和風險，應綜合考慮包裝組成和裝配、產(chan) 品內(nei) 容物以及產(chan) 品在其生命周期中可能暴露的環境。有研究表明，剛性包裝上直徑約為(wei) 0.1μm的孔隙，液體(ti) 泄漏的風險很小；而直徑約為(wei) 0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風險。對於(yu) 無需維持頂空氣體(ti) 的剛性包裝，可采用6×10-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值，相當於(yu) 直徑介於(yu) 0.1~0.3μm的孔隙，選擇這個(ge) 保守的最大允許泄漏限度可確保較低風險的微生物侵入或液體(ti) 泄漏，可不進行用於(yu) 表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體(ti) 侵入挑戰研究。

五、參考文獻

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