如何過注射劑一致性評價？

     近年來，國家陸續頒布了有關(guan) 的文件，包括《國務院關(guan) 於(yu) 改革藥品醫療器械審評審批製度的意見》（國發〔2015〕44號）、《國務院辦公廳關(guan) 於(yu) 開展仿製藥質量和療效一致性評價(jia) 的意見》（國辦發〔2016〕8號）等規定，2017年12月，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了關(guan) 於(yu) 公開征求《已上市化學仿製藥（注射劑）一致性評價(jia) 技術要求》意見的通知，並在通知的附件中引入了已上市化學仿製藥（注射劑）一致性評價(jia) 技術要求（征求意見稿）。

    在2018年初，針對口服固體(ti) 製劑進行大規模的仿製藥一致性評價(jia) ，截止到2018年底，已經有很多口服固體(ti) 製劑品種通過了仿製藥一致性評價(jia) ，之後開始有部分注射劑品種申報一致性評價(jia) 。

     通過一致性評價(jia) 對於(yu) 藥企來說至關(guan) 重要，短期來說，將影響藥品的生產(chan) 和銷售。長期來看，將嚴(yan) 重影響到企業(ye) 的生存和發展。國家藥監局規定：通過一致性評價(jia) 的品種，藥品監管部門允許其在說明書(shu) 和標簽上予以標注，並將其納入《中國上市藥品目錄集》；對同品種藥品通過一致性評價(jia) 的藥品生產(chan) 企業(ye) 達到3家以上的，在藥品集中采購等方麵，原則上不再選用未通過一致性評價(jia) 的品種。因此，對於(yu) 每一個(ge) 藥品品種，藥企需要對一致性評價(jia) 認真對待和執行，才能提高該品種藥品的競爭(zheng) 力和*。

    注射劑一致性評價(jia) 包括很多項目，比如工藝驗證、包材相容性研究、元素雜質和BE試驗等項目。其中在工藝驗證>滅菌/無菌工藝驗證章節，提到了以下要求：對於(yu) 終端滅菌藥品，至少進行並提交以下驗證報告：……包裝密封性驗證，方法需經適當的驗證；……對於(yu) 無菌灌裝產(chan) 品，至少進行並提交以下驗證報告：……包材密封性驗證，方法需經適當的驗證。 由此可見，工藝驗證中包裝密封性驗證+方法學驗證是注射劑一致性評價(jia) 的主要內(nei) 容之一。

    另外，在穩定性研究技術要求章節中，提到了以下要求：穩定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，並進行方法學驗證。因此，穩定性考察的中間時間點的容器密封性檢測+方法學驗證是注射劑一致性評價(jia) 的主要內(nei) 容之一。

      在工藝驗證環節，大多數國內(nei) 藥企所用的包裝密封性驗證方法是微生物挑戰法和亞(ya) 甲基藍染色法（色水法），

1. 關(guan) 於(yu) 微生物挑戰法推薦的儀(yi) 器

   
   

2.色水法密封儀(yi)

     這2種方法屬於(yu) 主觀性的測試方法，測試結果大多需要依賴人工肉眼觀察。它們(men) 又是定性的測試方法，很難達到準確定量，測試結果需要人為(wei) 解釋，而且受到視覺疲勞、個(ge) 體(ti) 差異、工作經驗等因素的影響，測試結果差異較大，錯誤風險高，存在很多的假陰性和假陽性的結果。

    另外，這2種方法操作比較繁瑣，微生物挑戰法在包裝浸泡前後均需要進行長達3-7天的微生物培養(yang) ，費時又費力。同樣，色水法在包裝浸泡前需要配製有色液體(ti) ，包裝浸泡後，需要對有色液體(ti) 進行處理和排放，要盡可能降低有色液體(ti) 對環境的影響。如果使用的是棕色玻璃瓶，因為(wei) 透過棕色玻璃很難辨認顏色，因此靈敏度較差。最重要的是，色水法由於(yu) 方法本身檢測靈敏度較差，包裝上比較微小的砂眼/針孔/裂縫很難檢出，導致包裝內(nei) 的無菌藥品存在微生物汙染或有色液體(ti) 化學汙染的潛在風險。微生物挑戰法的靈敏度受實驗條件的影響較大。比較苛刻的挑戰條件可以識別比較微小的漏孔。但是采用國內(nei) 2010版藥品GMP的微生物挑戰實驗條件，大約隻能識別到5μm以上的漏孔。另外，粉針注射劑如果直接用色水法檢測，少量的有色液體(ti) 侵入到包裝後很難辨識出。一旦粉針注射劑中有色液體(ti) 侵入了，往往意味著包裝有大漏。此外，有的藥品成分可能含有吸附有色液體(ti) 或使有色液體(ti) 褪色的化學物質，使得色水法失效。這2種方法還是破壞性的方法，采用這2種方法測試後，藥品不能進行上市銷售，同一包裝測試結果如果有疑問，很難進行重複檢測。

      微生物挑戰法和色水法被美國藥典USP<1207>定義(yi) 為(wei) 概率性的測試方法，測試結果是個(ge) 概率事件，不同時間段、不同的人測試結果可能存在較大差異，因此，很難進行方法驗證。美國藥典USP<1207>中指出：針對概率性測試方法，方法驗證中需要夾雜大量的陰性樣品和陽性樣品，且整個(ge) 實驗需經周密設計，方能確保測試結果有意義(yi) 。否則，測試結果沒有太大的意義(yi) ，測試結果不能說明任何問題。相反，確定性方法（比如真空衰減法），是足夠靈敏的，可經驗證的，可靠性比較強。

     目前，據部分藥企反映，他們(men) 用傳(chuan) 統的色水法和微生物挑戰法去申報注射劑一致性評價(jia) 過程中，被要求發補（即發回補充材料）並重新申報。可見，用色水法和微生物挑戰法雖然也許可以通過注射劑一致性評價(jia) ，但過程是比較艱辛的，需要補充大量的材料。歸根結底，是因為(wei) 該方法是概率性的，很難經過驗證，如果沒有足夠的數據支撐，很難獲得的認可。相反，有些藥企采用真空衰減法等確定性方法做包裝密封性檢測的，在申報注射劑一致性評價(jia) 過程中，相對來說會(hui) 比較順利。

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